其實這是一個使用“排除法”的過程。我父親是一位非常有名的律師，所以我曾經考慮過學習法律。但對我來說，學習法律太過于枯燥無趣，我想醫(yī)學可能會有趣得多。因為我可以學習到人體的各種生理機能，還能給有需要的人提供幫助，因此我最后決定了學習醫(yī)學。

在德國，如果想上醫(yī)學院就必須獲得優(yōu)異的考試成績，至今仍然只有15-20%的優(yōu)秀學生有資格申請醫(yī)學專業(yè)。幸運的是，我考得不錯，可以申請醫(yī)學院。由于我來自德國北部，所以選擇了距離哥廷根很近的漢諾威醫(yī)學院。我弟弟當時在哥廷根上學。他是德國最著名的口腔頜面外科醫(yī)生之一，他現(xiàn)任基爾大學口腔頜面外科主任。當時我們都學醫(yī)，我弟弟在哥廷根大學，我在漢諾威醫(yī)學院。

在馬克思·普朗克實驗醫(yī)學研究所的那些年里，我掌握了所有的技能和專業(yè)知識——質譜分析、免疫沉淀等。我到哥廷根大學進行?？婆嘤枙r，我同時在神經病學與精神病學受訓，最終獲得了兩個學科的?？普J證資格。在培訓時，當時的科室主任給了我組建自己實驗團隊的機會，加上我已經掌握了所需的實驗技能，這便成了我專攻阿爾茨海默癥的契機。

在這段時間里，我開發(fā)了一個全新聚丙烯酰胺凝膠系統(tǒng)，叫做聚丙烯酰胺凝膠電泳系統(tǒng)（SDS-PAGE），它讓我們成為世界上首支分離出“Aβ肽”的團隊，該物質與阿爾茨海默癥的病理生理學有密切關聯(lián)。

當時是1986年，學界無法做到在分離出這些Aβ多肽的同時，又通過蛋白質印跡法檢測出較低含量的Aβ多肽（這通常以皮克為單位），但通過我和Dr. Hans Klafki共同開發(fā)的SDS-PAGE，我們做到了這一點。后來他去了諾華、先靈和拜耳等大型制藥公司，但最終又回到了我的團隊?，F(xiàn)在這個尿素SDS-PAGE凝膠系統(tǒng)在世界內被廣泛應用于阿爾茨海默癥的基礎研究，但它們是我在馬克思·普朗克實驗醫(yī)學研究所時發(fā)明的，這是我進入這個領域的另一個原因。我們稍后可能會再討論這個問題。

我想先做個小的總結，如果你想進入醫(yī)學研究領域或在大學工作，你需要帶來新的方法，你可能需要做大約2-3年的基礎研究訓練、信息學研究，或許還會涉及到人工智能的應用。所以，重要的是要與化學家、物理學家等合作，做出一些與眾不同且跨學科的研究，為醫(yī)學領域帶來新的啟發(fā)。因為集思廣益后能讓你解決許多其他人無法解決的問題。中國有成千上萬的學生，美國也有成千上萬的學生，我們的智商都差不多，而你帶來了新的方法和新的想法，這就讓你與眾不同了。

隨后，我的博士生導師對我來說非常重要，他是漢諾威醫(yī)學院的Canzler教授。很遺憾，他已經永遠離開了我們。

然后是馬克思·普朗克實驗醫(yī)學研究所的Neuhoff教授，當時他是負責神經化學研究的主任，其實他建議我繼續(xù)做基礎研究。當時我獲得了洛克菲洛大學Paul Greengard教授實驗室的獎學金，他在幾年后獲得了諾貝爾獎。也就是說，如果當時我加入他們實驗室，那我就會成為諾貝爾獎團隊的成員。但我決定回到臨床醫(yī)學，并且我從來沒有后悔過。因為我一開始做基礎研究只是為了學習蛋白生物化學的研究方法，希望能利用人體體液中含量極低的生物標志物來診斷疾病。

但他對我事業(yè)的幫助真的很大。我剛到實驗室工作的時候，我問他，我們每天幾點上下班。他回答說：“即使你下午5點來，通宵工作我也沒關系，我一點都不在乎，你只需要做出成果，這是我對你們唯一的要求。”1986年的時候馬克思·普朗克學會經費非常充足，當時我可以采購所有我研究需要用到的設備，工作氛圍也非常自由，沒有固定的工作時間，大家可以自由地進行科學研究?，F(xiàn)在情況已經不是這樣了。因此他對我的研究事業(yè)幫助非常大。

然后我進入到臨床，接受神經病學與精神病學?？婆嘤柕臅r候，時任精神病學科主任Rüther教授，還有時任神經內科主任Felgenhauer教授，他們兩個對我事業(yè)幫助很大，對我來說都是最重要的人之一。

3、作為大學教授、醫(yī)生、科研人員、管理人員，您如何平衡行政、臨床、科研、教學工作及個人生活？

一支優(yōu)秀的團隊也很重要。多年來，我有幸能組建一支非常優(yōu)秀的高級醫(yī)師團隊，他們可以幫我分擔一些工作，我才得以有更多時間看診、查房、講課。

除非你有一個優(yōu)秀的團隊，否則你不可能成功地管理一個包括我在內有七個正教授的大學醫(yī)院科室。我們有二十個研究團隊和六個正教授，我們研究的范圍非常廣泛，對眾多主題都做了大量的研究，包括影像研究、功能性MRI、心理治療研究，以及非常深入的蛋白質生物化學、動物模型、突觸可塑性、光遺傳學等。

其中有兩個教職是聯(lián)席教授，一個是跟馬克思·普朗克學會合作的，目前Olaf Jahn教授是負責我們科室蛋白質化學研究的正教授，他同時也負責馬克思·普朗克實驗醫(yī)學研究所的蛋白質化學研究。所以關于這方面的研究，我們可以使用馬克思·普朗克實驗醫(yī)學研究所的所有設備。

另一位聯(lián)席教授是與亥姆霍茲學會合作的André Fischer教授，他同時也是德國神經退行性疾病中心哥廷根中心的主任，他是世界知名的表觀遺傳學專家。因此我們可以使用這個中心所有的micro-RNA篩查和表觀遺傳學的設備。

另外有兩位是與美國大學的聯(lián)席教授。其中一位是Torsten Klengel教授，他一半的時間在哈佛大學工作，剩余時間都在哥廷根大學。還有Olaf Schlüter教授，一半時間在匹茲堡大學，而另一半時間在哥廷根大學工作，他是光遺傳學、突觸疾病以及突觸病理生理學方面的專家，這對研究精神分裂癥、成癮的發(fā)展，以及其他與突觸功能障礙相關的疾病非常重要。

我們的研究范圍非常廣泛，從心理治療研究到非常具體的分子精神病學都有涉及。有些學生第一次真正了解精神病學的時候感到非常驚訝，因為現(xiàn)實跟他們印象中的精神病學差得太遠了，他們之前以為科室里只有精神不正常的病人，且精神病科醫(yī)生只是跟病人聊聊天，做一些評分量表、問卷，僅此而已。但現(xiàn)代精神病學完全不同，多年來精神病學有了顛覆性的發(fā)展，并且正穩(wěn)步發(fā)展。精神病學發(fā)展的軌跡其實跟神經病學發(fā)展軌跡相似。比如在70年代，磁共振成像（MRI）的出現(xiàn)就是一個例子，表觀遺傳學、正電子發(fā)射斷層掃描加上MRI技術的混合成像等發(fā)展讓精神病學獲得了完全不同的發(fā)展速度。在生物精神病學和分子精神病學方面也有很多正在進行的研究。學生們聽說了這些之后的反應是：“哇，我以前居然都不知道！”這促使許多學生想要加入這一學科。

正如我剛剛所說，我們在生物標志物引導的早期診斷領域很有名，當我還是個年輕的研究員的時候開發(fā)了這個凝膠系統(tǒng)，現(xiàn)在它在世界范圍內被用于阿爾茨海默癥研究。我們正在與世界上其他團隊一起（研究阿爾茨海默癥的早期診斷），比如美國的Bateman團隊、瑞典的Kaj Blennow團隊、Eric Zetterberg團隊，以及一個由諾貝爾獎得主領導的日本團隊。

我們是開發(fā)阿爾茨海默癥生物標志物引導早期診斷的團隊之一，通過血液化驗，我們現(xiàn)在可以在發(fā)病前15年就診斷出阿爾茨海默癥。

以前只能通過腦脊液檢測，但我們無法對風險人群（通過腦脊液檢測）進行大規(guī)模篩查，因為這并不是微創(chuàng)檢測，并且會給患者帶來痛感。相較而言，血液更容易獲取，且可在后續(xù)治療中用于監(jiān)測疾病進展和治療效果。

我們開發(fā)了另一個全新系統(tǒng)，我們稱之為Aβ-兩步免疫測定（Aβ-2step-Immunoassay），這是最近開發(fā)的。首先我們使用涂有抗體的磁性微粒，通過全自動機器人系統(tǒng)從血液中進行免疫沉淀（IP），然后我們用移液機器人從血液中提取Aβ肽。我研發(fā)了一種新方法，從磁顆粒中洗脫濃縮和純化的Aβ肽。這種洗脫過程使得洗脫液可以在市面上的ELISA操作系統(tǒng)上使用，如羅氏診斷公司的Elecsysexis系統(tǒng)、Fujirebio公司的Lumipulse系統(tǒng)等。配合著一些磷酸化- tau表位，這個方法可以讓我們提前十五年，即在阿爾茨海默癥臨床癥狀變得明顯之前，對其進行診斷。這使得我們能夠系統(tǒng)性進行二級預防干預，因為如果我們能在臨床癥狀出現(xiàn)前幾年就識別出這樣的病人，就可以有更多主動權為病人選擇藥物或非藥物干預，以阻止或預防阿爾茨海默癥的發(fā)展。

總結一下，我最自豪的職業(yè)成就是：當我還是一個年輕科研人員的時候，開發(fā)了尿素SDS-PAGE凝膠系統(tǒng)，并在幾年前，開發(fā)了A β-兩步免疫分析法，機器人免疫沉淀與血液中A β多肽的全自動抗體定量相結合。所以，我發(fā)明了兩種方法，一個是在我還是學生的時候，而另一個是在我已成為資深教授的時候了。

最大的挑戰(zhàn)是疾病修飾療法的開發(fā)，也就是預防性治療。大家可能知道現(xiàn)在有一個突破性的療法——單克隆抗體療法。它們可以特異性地結合可溶性(β淀粉樣蛋白質)低聚物或特異神經毒性β肽種類。

其中一種抗體獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準，這種抗體是阿杜卡努單抗。但它在歐洲暫未被批準，因為歐洲的同道并不完全認可這種抗體的治療效果。我認為它很有機會被證實有確切的治療效果。為了驗證這一點，目前有一個全球性第三期試驗正在進行中。 

還有另一種被FDA批準的抗體——侖卡奈單抗，我想今年歐洲藥品管理局（EMA）也會給予批準，個人認為它會在2024年初在德國上市。也有研究證明這種抗體可以減緩疾病進展的速度，因此它不是一種對癥治療。我們目前僅有的是膽堿酯酶抑制劑和鹽酸美金剛，但是這些僅是對癥治療，它們不能減緩疾病的進展，而單克隆抗體可以。

還有一種來自禮來的Donanemab，我猜測最遲會在今年4月或5月揭盲，結果將在2023年國際阿爾茨海默癥協(xié)會年會（AAIC）上公布。它也很有前景，我們可以拭目以待，目前第三階段研究還未揭盲，但第二階段研究的結果非常樂觀。這是第一次在阿爾茨海默癥研究領域，證明了我們有可能開發(fā)出針對性的疾病修飾療法。當然，這只是一個開始，后續(xù)可能會結合其他靶向藥物進行使用，比如專門減緩tau蛋白聚集的藥物。

但這只是一個開始，就像多發(fā)性硬化癥的治療，目前神經病學專家已成功開發(fā)出越來越多的療效顯著的聯(lián)合療法。以此為突破，我認為將來會有更多成功的聯(lián)合療法。

但到目前為止，幾十年來所有的基礎和臨床研究，都無法成功確定是否有藥物能夠真正預防和改變疾病的進展。目前經過幾十年的研究，通過這些針對Aβ 肽的單克隆抗體，我們似乎能做到這一點。這對全世界數(shù)百萬病人來說是一個好消息，對中國來說也非常重要，因為中國像德國一樣老齡化過度。

大家都知道，年齡是患老年癡呆癥的最大風險因素。據(jù)推算，現(xiàn)在女性平均預期壽命為90歲。到目前為止，這些預測都是正確的，20世紀60年代預測2020年的預期壽命已被證實了，所以我認為這是正確的。如今出生的女孩可能有90歲的平均預期壽命，但還有一個弊端，90歲以上人群癡呆癥患病率是30%，所以90歲以上的人有三分之一會得癡呆癥，這其中有二分之一是阿爾茨海默癥。所以，現(xiàn)在世界上每一個出生的女性都有15%的風險患上阿爾茨海默癥，專家們都知道這是事實，所以開發(fā)疾病修飾療法非常重要。

在1905或1910年左右，也就是愛羅斯·阿爾茨海默生活的那個年代，阿爾茨海默癥并不是問題，因為平均預期壽命比起現(xiàn)在要低得多。其他的癡呆癥也不成問題，因為人們通常在得病之前就會去世。隨著社會的老齡化，現(xiàn)在癡呆癥成為了一個嚴重的問題。阿爾茨海默癥的發(fā)病高峰是78歲，但在幾十年前，只有少數(shù)人能活到80歲，大多數(shù)人在此之前就去世了。

愛羅斯·阿爾茨海默（1864-1915）

于1906年首次發(fā)表阿爾茨海默癥病例

6、1月31日宣武醫(yī)院報道了一例被臨床診斷為阿爾茨海默癥的19歲患者，這件事引起中國民眾熱議。阿爾茨海默癥在臨床上是否存在存在年輕化趨勢？青年人群是否需要采取措施進行預防？

當然，保持健康的生活方式，有利于預防各種疾病。但阿爾茨海默癥在年輕人中的發(fā)病率在全球范圍內并沒有增加，這種被稱為II型阿爾茨海默癥，也就是65歲以前發(fā)病的阿爾茨海默癥，尤其是發(fā)生在40歲或更年輕的人身上。絕大多數(shù)患病的原因是基因點突變，大部分是由于β淀粉樣前體蛋白、早老蛋白1的常染色體顯性點突變，還有部分是由于早老蛋白2突變。

如果病人通過檢查確定了這些點突變，那么很不幸，這將會發(fā)展成阿爾茨海默癥。

目前已有130多種已知的點突變，但只占阿爾茨海默癥病例的1%，所以也僅僅大約有1%的病例是真正由基因突變導致的，其余的都是遺傳性的。但這只意味著你的母親，父親或祖父曾患有阿爾茨海默癥，有家族遺傳史，但沒有常染色體顯性遺傳，這也只意味著患病風險比其余人群稍高一點，這被稱為家族性阿爾茨海默癥。

遺傳性阿爾茨海默癥的發(fā)病率不超過1%，且只有年輕患者受影響，這些病例的發(fā)病率和流行率幾十年來一直保持不變，我認為它之后也不會改變。

其實你的問題已經涵蓋了一部分答案，由阿爾茨海默癥引起的癡呆癥的第一個癥狀是記憶方面的認知障礙，無法進行記憶鞏固和存儲信息的檢索。

阿爾茨海默癥的第一個癥狀就是記憶能力出現(xiàn)問題，如果你只是在記憶上出現(xiàn)問題，卻無法通過常規(guī)認知測試得到確診，且主觀上你會覺得“噢，恐怕我大腦出現(xiàn)了什么問題”，這就叫做主觀認知缺陷（SCD），下一個階段被稱為前驅期阿爾茨海默癥，這是輕度認知障礙(MCI）。

在這個階段里，你可以處理日?；顒?，你仍然可以開車，在一些便利貼的輔助下，也能合理安排自己的一天。大腦的損傷還沒有嚴重到影響日常生活，因此暫時還不能被稱為癡呆。只有在日常生活的主要活動受到影響時，才可以診斷為癡呆癥。

輕度認知障礙則不是這樣，與主觀認知缺陷相反，輕度認知障礙可以通過常見的篩查測試如DemTect、MoCA等確診。所以第一階段是主觀認知缺陷，如果你一直以來記性很好，那么你和身邊的人可能會意識到不對勁，但無法通過常規(guī)的篩查測試確診。隨后會出現(xiàn)認知障礙，再后來發(fā)展為癡呆、早期癡呆、中度癡呆和重度癡呆。

問題的第二部分，如何區(qū)分主觀認知缺陷或輕微的認知障礙。比如說，如果你在老年得了抑郁癥，這有可能是晚發(fā)性抑郁癥，且抑郁癥會造成神經遞質失衡，從而影響認知，而且或多或少會有與阿爾茨海默癥相同的記憶缺陷。所以很難真正準確地區(qū)分它們，為此我們需要生物標志物?，F(xiàn)有的生物標志物有淀粉樣PET和腦脊液中的生物標志物。

最近我們在嘗試把血液生物標志物加入常規(guī)診斷項。我預測最遲兩年內它將作為常規(guī)診斷的一部分。舉個例子，如果是由抑郁、壓力或持續(xù)刺激等原因造成的記憶缺陷，那么生物標志物是不會有變化的。因此，生物標志物（腦脊液、血液）以及成像生物標志物，即PET生物標志物可以幫助診斷。

但是磁共振斷層掃描的作用不是很顯著，因為腦萎縮可能在病情發(fā)展到一定程度才會出現(xiàn)，所以只有當病人已經患有阿爾茨海默癥時，我們才能從影像上看到腦萎縮的病變。因此，患有早期阿爾茨海默癥的病人的MRI掃描有可能完全正常。甚至一些神經放射學家也不知道這一點，他們認為核磁共振掃描完全正常，就不可能是阿爾茨海默癥，這是完全錯誤的。

20%的早期阿爾茨海默癥患者的核磁共振掃描結果完全正常，但是他們的腦脊液模式里的分子生物標志物并不正常。這些標志物或者淀粉樣PET的結果會更有可信度，通過往血液里注射帶有同位素標記的化合物，我們可以在影像中看到聚集的肽斑塊。它們（這些化合物）穿過血腦屏障，隨后你就可以在影像中看到這些有毒斑塊- A β斑塊。

目前，除了腦脊液生物標志物以外，我們還有淀粉樣蛋白正電子發(fā)射斷層掃描，也就是Amyloid-PET，現(xiàn)在還有Tau-PET。我們可以在影像中看到在神經纖維纏結中的tau蛋白，也就是聚集的tau蛋白，在淀粉樣蛋白PET中你可以看到聚集的淀粉樣肽。但是PET的價格非常昂貴，一次大約要2000歐元左右。然而一次血液化驗可能只需要60-70歐元。所以通過血液檢測對阿爾茨海默癥進行診斷非?？尚小?/span>

可能這對中國也將會非常重要，因為這可以篩查數(shù)百萬有患病風險的人。他們可能意識到自己的記憶出現(xiàn)了問題，并且持續(xù)了數(shù)周甚至數(shù)月，但是他們并不覺得抑郁，所以可能是出現(xiàn)了別的問題。

我們的血液測試可以在早期臨床前階段，對初期的阿爾茨海默病性癡呆進行精確鑒別，這為在全球范圍內制定最有效的預防性治療策略創(chuàng)造了可能性。如今，這種血液生物標志物指導的臨床前診斷的發(fā)展對于加快發(fā)展新的預防性治療也是非常重要的，因為現(xiàn)在可以在全球范圍內進行高性價比的頭對頭臨床試驗，以針對阿爾茨海默癥開發(fā)更有效的預防性治療策略。

總結一下，僅憑標準的臨床工具和傳統(tǒng)的神經心理學工具無法辨別老年人記憶缺陷，如果是阿爾茨海默癥引起的早期癡呆或是抑郁等其它別的原因。

我之前在記憶門診工作了很多年，即使是非常有經驗的癡呆癥專家也做不到，精確的診斷需要憑借生物標志物。

事實上，做音樂和做醫(yī)生是兩種生活，我會盡量把它們分開。不過我在音樂方面變得越來越成功了，時常會被國際上的同道問到，是否可以在學術會議上他人發(fā)表獲獎感言時請音樂家現(xiàn)場演奏我的音樂?，F(xiàn)在還有人請我為一部新電影的片尾曲作曲。我大概十四五歲的時候就開始作曲，已經作了幾十年了。

后來我的朋友和病人們跟我說：“我們非常喜歡你的音樂，你應該把這些曲子整合成光盤發(fā)表”。然后我開始和像Shogher Hoveyan一樣真正的專業(yè)音樂家合作。她去年在2000名鋼琴家中脫穎而出，贏得了巴黎鋼琴節(jié)的金牌，她是世界著名的鋼琴家。還有著名的薩克斯管演奏家 Hayrapet Arakelyan。

我有幸和這些非常優(yōu)秀的音樂家一起制作了一張名為EISREGEN(冰雨)的CD。

9、作為一名醫(yī)生，您最享受您工作中的哪一部分？

醫(yī)學是一個非常廣泛的領域，涵蓋了外科、精神治療、精神病學等，這真的很吸引人。如果你學醫(yī)，之后你可以從一個很廣闊的領域中選擇你想專攻的專業(yè)。如果你真的能在治療上取得成功，特別是在精神病學上，精神科的療效比神經內科的要顯著直觀得多，但大多數(shù)人都不清楚這一點。

舉個例子，精神分裂癥和抑郁癥無法根治，但同樣的，我們無法通過在胰腺中植入新的胰島細胞來根治糖尿病。醫(yī)生可以用藥物治療胰島素代謝障礙，但不能根治。相比之下，精神科醫(yī)生可以更有效地治療、縮短和抑制抑郁癥或精神分裂癥的發(fā)作，且成功率很高。

舉個例子，一個處于緊張性抑郁障礙或昏迷性抑郁障礙發(fā)作期的患者，這種情況下他不會癱瘓，但如果他抑郁到了一定程度，即使他住的房間里有水喝，也會死于脫水。因為重度抑郁的患者的身體會嚴重麻木且精神恍惚，什么都做不了，如果馬上采取電休克療法或強效抗抑郁藥的治療，這種情況可以在三到四周內消除，病人的認知與各方面就能回歸正常。這真的很有意義，然而大多數(shù)人都不知道這些。

同時我也不會建議我的孩子或任何人以此為生，因為這實在是太難了。只有極少數(shù)人可以靠音樂過上好生活。大多數(shù)專業(yè)音樂家都要通過教學生貼補生活，收入也很低。收入不穩(wěn)定，而且競爭非常激烈，在全球范圍內都是如此，無論是鋼琴、小提琴還是其他樂器。